El 9 de mayo de 1502, Colón se hizo a la mar en su cuarto viaje con el firme propósito de encontrar el estrecho que daba con el índico, pues no sabía que América era otro continente y mucho menos imaginaba la existencia del Océano Pacífico. Le acompañaba su hijo Hernando, de 13 años, y su hermano Bartolomé, que no estaba por la labor de emprender este viaje, aunque finalmente claudicó.
Zarpaba con cuatro navíos y 150 hombres a bordo. Antes de partir, había sido informado que los moros tenían asediado Arcila, en Marruecos, por lo que fue primero hacía allí para ahuyentar a los sitiadores, pero cuando arribaron, ya estaba el cerco levantado. Desde allí continuaron la travesía hasta Maspalomas, a donde llegaron el 20 de mayo para reponer víveres, agua y leña. Tras unos días de avituallamiento, el viaje continuaría de forma plácida y ligera hasta la isla de Matininó (Martinica) a donde llegaron el 15 de junio.
Sus conocimientos del clima tropical le permitió ver indicios de que se iba a formar un huracán, por lo que decidió desviarse a Santo Domingo (La Española), donde tenía prohibido ir, pues allí se había creado un clima de odio hacia su persona. A principios de julio solicitó permiso para fondear en dicha ciudad y protegerse de la tormenta, pero Nicolás de Ovando, el nuevo gobernador de La Española, no se lo concedió, pensando que era una treta. A pesar de advertir que se iba a formar un huracán, se burlaron de él.
Además, Ovando permitió que zarpase una flota de 28 navíos hacia España, y ésta naufragó, llevándose consigo las vidas de casi todos los que iban en ella, incluida la de Francisco de Bobadilla, gobernador saliente y quien hiciera preso a los hermanos Colón y de Francisco Roldán, el rebelde que motivó todos los problemas en La Española. Sólo se salvaron 4 buques, entre los cuales había uno con las posesiones que le habían arrebatado a Colón. En aquella época se pensó que fue la divina providencia, que hizo justicia.
Colón logró refugiarse en Puerto Hermoso, un puerto natural a 4 o 5 leguas de Santo Domingo. Milagrosamente, ninguna de las cuatro embarcaciones se hundieron, aunque acabaron bastante dañadas.
Siguió la ruta hacia poniente hasta llegar al puerto de Yaquimo. Desde aquí partieron el 14 de julio con lentitud por falta de viento. A duras penas llegaron a unos islotes cerca de Jamaica. Desde aquí, y a merced de las corrientes llegaron a otros islas cerca de Cuba, que ya descubrió en 1494 a las que bautizó Jardín de la Reina. Continuó su viaje hacia Tierra Firme hasta llegar a Guanaja, cerca de la costa norte de Honduras. Allí tuvo contacto con unos indios procedentes de Yucatán con los que intercambiaron bienes. Continuaron por la costa hacia el este en busca del Catay y del Gran Khan, pues estaba convencido que encontraría el paso hacia el Índico.
A finales de agosto llegaron a Punta Caxinas. Continuaron explorando la costa con dificultad por las tormentas hasta que el 12 de septiembre llegaron a un cabo al que bautizó Gracias a Dios.
Pasado el cabo, descansaron hasta el 5 de octubre para que se recuperasen los enfermos y tomar bastimentos. Colón padecía gota, enfermedad que le acompañaría el resto del viaje y hasta el fin de sus días.
Se hicieron con dos guías, como ya hiciera al descubrir las Antillas, pues de esta forma lograban comunicarse con otras tribus y fuesen más receptivas a contactos con los desconocidos.
Continuaron la exploración recorriendo la costa de la actual Honduras, Nicaragua, Costa Rica y Panamá. Entablaron contacto con varias tribus, unas más receptivas que otras. Desde octubre de 1492, cuando llegó a San San Salvador, lo habitual era el trueque, pues a los indios les placía mucho los bienes de Castilla, como sonajeros, espejos, tijeras, agujas, cuentas de vidrio, etc. Pasaron por la provincia de Veragua, donde supuestamente abundaban las minas de oro. El 2 de noviembre, tras haber vuelto sobre sus pasos hacia el norte, llegó a una bahía a la que llamó puerto Bello, hoy Portobelo, donde en 1597 se fundaría la ciudad de San Felipe de Portobelo por las bondades que ofrecía. Permanecieron siete días comerciando con las tribus que se acercaban a las naos.
Zarparon hasta llegar a un puerto que él bautizó como Puerto Bastimentos, donde en 1510, Diego de Nicuesa fundaría el asentamiento Nombre de Dios. Fondearon en este lugar hasta el 23 de noviembre con tareas de mantenimiento.
Continuaron la exploración y a causa del mal tiempo tuvieron que refugiarse en otro puerto natural durante nueve días.
En este lugar se produjo la primera escaramuza sangrienta del viaje.
El cinco de diciembre decidió volver a Veragua para reconocer el interior en busca de las minas de oro, sin embargo, se desató una furiosa tormenta que los vapuleó día y noche, temiendo hundirse o que les alcanzase algún rayo. Finalmente, el día de Reyes de 1503 llegaron a un río al que Colón le puso por nombre Belén donde pudieron entrar con las cuatro naos.
Allí construyeron el primer poblado en tierra firme donde se iba a quedar Bartolomé Colón con 80 hombres y una de las naos. Cuando el tiempo y la marea lo permitió, salieron con tres buques a la mar, fondeando cerca de la costa para esperar a un viento propicio para volver a Castilla. En ese tiempo, la decisión de asentarse allí no sentó nada bien a los nativos por lo que se desató una batalla, con muertos y heridos en ambos bandos. Esto originó que en abril de 1503, Colón desistiera de su deseo, embarcó a los supervivientes en las tres naos que habían salido a la mar y siguieron su ruta hasta Portobelo.
En esta bahía tuvieron que abandonar otra nao por la cantidad de agua que le entraba. Siguieron con las dos restantes a lo largo de la costa hasta la actual Venezuela, cerca de donde se encuentra Cartagena de Indias, y el 1 de mayo viraron mar adentro dejando atrás el continente. A los diez días descubrió las islas Caimán, a las que llamó las islas Tortugas, por la cantidad de estos reptiles que habían. Siguieron al norte hasta llegar con mucha dificultad al Jardín de la Reina. Las dos naos tenían vías de agua y los marineros achicaban con las bombas sin cesar para evitar hundirse. No les quedaba comida, salvo algo de bizcocho enmohecido. Pudieron desembarcar en Cuba donde los nativos les dieron de comer.
Al ser imposible llegar a La Española, porque los vientos no eran propicios, llegaron a Jamaica y el 24 de junio, ambos buques encallaron pues a duras penas asomaba la cubierta por encima del mar. Construyeron estancias sobre la misma cubierta para tener a los marineros controlados y evitar que se enemistaran con los indígenas.
Colón negoció la adquisición de varias canoas y mandó dos de ellas con una persona de confianza en cada una (Diego Méndez de Segura y Bartolomé de Flisco) junto a seis españoles y diez indios muy predispuestos a La Española.
Diego Méndez llevaba consigo la correspondencia fechada a 7 de julio de 1503 que debía hacer llegar a los Reyes además de la orden de fletar un barco para el rescate en Santo Domingo. El otro debía asegurarse de que el primero llegaba a su destino.
Desde el punto del naufragio hasta Santo Domingo había unas 200 leguas, es decir, casi mil kilómetros de navegación sobre cascarones a remo. El riesgo era extremo. Costearon Jamaica hasta el últimno cabo y seguir remando mar adentro. Debían hacer escala en isla Navasa, entre Jamaica y La Española, para continuar el viaje hasta La Española. Hay que tener en cuenta que dicha isla no estaba a la vista, por lo que navegaban orientándose por las estrellas y por la intuición.
Mientras tanto, en enero de 1504 se sublevaron medio centenar de náufragos, robaron las canoas restantes y se fueron, dejando al resto desprovistos. Unos meses después, tras varios intentos de salir de la isla, tendrían una escaramuza con un grupo de Bartolomé Colón, apresando al líder de los alzados, el capitán Francisco Porras, y a finales de mayo, se entregarían los restantes pidiendo clemencia.
Finalmente, el 28 de junio de 1504 fueron rescatados, la mayoría con una importante desnutrición y enfermos. No llegaron a Santo Domingo hasta el 13 de agosto, a causa de las mareas contrarias.
El 12 septiembre, después de casi un mes de agravios por parte del gobernador, zarpaba Colón hacia Sanlúcar de Barrameda a donde llegó el 7 de noviembre tras una penosa travesía, muy enfermo y agotado.
